合成中的神奇子弹？分子砌块——以替尼类药物为例

分子砌块，是作为有机合成基础的功能性分子。它们用于自下而上的模块化组装，使得化学家能够构建出大分子复合物、金属有机框架物、其它有机分子结构以及纳米颗粒等复杂的功能性结构。我们可以根据其化学结构进行分类，例如杂环分子砌块和氟化试剂等。

分子砌块的应用能够让药物化学家简化药物发现过程。本文将探讨分子砌块在药物开发中的优势，并以 JAK 抑制剂为案例展示分子砌块在实际治疗疾病时的潜力。

JAK 抑制剂背后的生物学原理

Janus 激酶（JAK）与转录因子（STAT）在细胞分裂、凋亡、炎症反应和癌变等多个细胞过程中显得至关重要。当细胞因子这类细胞外配体与跨膜 I 型和 II 型细胞因子受体结合时，JAK-STAT 信号通路被激活并引发受体二聚化。

之后，JAKs 可以与二聚体受体接触并激活自身磷酸化。然后，被激活的 JAKs 对其受体进行磷酸化，使得 STATs 能够识别它们。这使得 JAKs 能够对 STAT 进行磷酸化，随后被激活的 STAT 形成二聚体并转移到细胞核中。最终，STAT 能够与特定 DNA 区域结合，触发靶基因的转录。由于 JAK-STAT 信号通路在免疫反应中的重要作用，JAK 抑制剂对于阻断细胞因子信号和对应的疾病治疗具有非常大的吸引力。

JAK 抑制剂与药物研发

到目前为止，全球已批准了若干 JAK 抑制剂的使用。第一个 JAK 抑制剂可以追溯到2011年的卢可替尼（Ruxolitinib）。通常情况下，JAK 激酶包含七个 JAK 同源结构域（JH1-7），其中的 JH1（图例中的洋红色）和 JH2（图二中的蓝色）结构域与激酶功能直接相关。

已批准的 JAK 抑制剂通常与 ATP 结合位点发生竞争性结合。当我们探究 JAK1 和 JAK2 与某些配体（替尼类药物相关的化合物）的结合模式时，可以很明显发现，一个同样结构的“分子砌块”能够插入到 JAK 激酶的口袋中。例如，下图展示了卢可替尼（Ruxolitinib，PDB 6WTN）、托法替尼（Tofacitinib，PDB 3FUP）以及巴瑞克替尼（Baricitinib，PDB 6VN8）等批准药物与 JAK 在同一个位置的结合。这一现象和类似结构的化合物来说也同样适用（PDB 5KHX，其配体是阿布昔替尼Abrocitinib 的亚结构；PDB 6BBU; PDB 6SM8）。我们知道，在生物和化学中有一个“结构决定功能”的底层逻辑，CAS No. 3680-69-1 提供的分子官能团在结构上与腺苷adenosine和 ATP 类似，所以，这个分子砌块提供的官能团，能够让这些替尼类药物入到 JAK1 和 JAK2 的口袋中，占据通常被 ATP 所占据的空间，并阻碍 JAK 在细胞内的功能。

总结

纵观这些替尼类药物的发展，在保留 CAS No. 3680-69-1 所提供的官能团的基础上，药物化学家可以巧妙地设计并改进潜在治疗药物的化学结构。分子砌块在药物发现与开发中起着重要作用，它们可以简化药物设计过程，为制药企业带来巨大好处。

参考文献

Roskoski, R. Janus kinase (JAK) inhibitors in the treatment of inflammatory and neoplastic diseases. Pharmacol Res 111, 784–803 (2016).

Kwon, S. Molecular dissection of Janus kinases as drug targets for inflammatory diseases. Front Immunol 13, 1075192 (2022).