引言

在对比连续流技术与传统批次生产在药物反应中的应用时，我们突出着重描述了什么时候考虑使用连续流的决策过程。Belzutifan 的工艺流程选择连续流工艺的生动例证。2021年8月，Merck 公司获批使用 Belzutifan 治疗特定类型的肾癌，这标志着它成为首个抑制HIF-2α的疗法。它的创新性得到了英国 MHRA 颁发的“创新通过”的认可，代表了癌症治疗领域的一个新里程碑。本文将探讨Bottecchia 等人在 Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination 一文中描述了使用连续流合成 Belzutifan 的优势（查看该文献详细的解读，请点击此链接）。

连续流+光化学在 Belzutifan 合成中的应用

Belzutifan 合成路径中的关键一环是通过苄基溴化转化起始中间体。然后，产生的苄基溴化物CAS No. 2739737-08-5 经历进一步的氧化、使用 Noyori 催化剂的不对称还原、氟化等，最终形成 Belzutifan API。

从Belzutifan中间体CAS No. 1672665-55-2开始的合成路线

连续流与光化学的结合在 Belzutifan 的生产上展现了药物制造上的巨大进步。这种方法不仅提升了安全性和稳定性，并且实现了对反应条件的精确控制。

苄基溴化的加热和光反应比较。 Bottecchia, C. et al. Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination. Org. Process Res. Dev. 26, 516–524 (2022).

研究团队成功开发的第二代管状塞流式反应器，拥有每天超过100公斤的产能。这种产能，结合连续流的内在优势——如更好的热质转移，使这一方法被作者定位为一个有效的且可持续的商业化制造方式。最初，通过改进塞流式反应器，团队达到了每日17公斤的公斤级实验室产能，并在试点厂设施中提高到每天38公斤。最终，经过不断的优化和调整，成功建造了符合 GMP 要求的串联反应器，将产能提高到每天超过100公斤。这不仅解决了将实验室规模光化学转化为工业生产的挑战，也为药物制造中应用光化学过程铺平了道路。

中试装置。 Bottecchia, C. et al. Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination. Org. Process Res. Dev. 26, 516–524 (2022).

结论

Belzutifan 的连续流+光化学工艺进行苄基溴化是一个重大进步。这一过程相较先前加热法，在增强安全性、提升稳定性和改善反应控制等方面均有突破。通过深入分析，包括 LED-NMR 研究，团队成功地优化了反应，提高了反应速率和一致性，同时还排除了像铜杂质这样的潜在影响因素。该过程可在不同设备上预测反应结果，进一步证明了其可扩展性。通过建立符合 GMP 要求的串联光反应器，为创新药 Belzutifan 更高效、可规模化且更安全的生产制造铺平了道路。

总的来说，连续流技术结合光化学为复杂药物如Belzutifan的制造提供了有效的解决方案。在优贝德，我们致力于使用绿色化学实现成本降低、效益增加和可持续发展的目标。连续流工艺的研发和应用是优贝德绿色化学投资的一个重要方向。我们诚挚地邀请以可持续发展为目标的医药同行，与我们联系，一同探讨绿色化学在医药生产制造中的应用。

连续流工业化生产装置——重氮反应

连续流工业化生产装置——硝化反应

参考

Bottecchia, C. et al. Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination. Org. Process Res. Dev. 26, 516–524 (2022).